Fase de pruebas de drogas human i: la determinación de la dosis máxima tolerada
El primer paso (Fase I) en las pruebas de drogas humana es determinar la cantidad de medicamento que puede dar seguridad a una persona, lo que los científicos expresan en términos más precisamente definidos:
Video: Doy POSITIVO en un TEST de DROGAS
toxicidades limitantes de la dosis (TLD) son efectos secundarios inaceptables que obligarían el tratamiento para detener (o seguir a una dosis reducida). El termino inaceptable es relativa- náuseas y vómitos severos, probablemente serían considerados inaceptables (y por lo tanto TLD) de un remedio dolor de cabeza, pero no para un medicamento de quimioterapia. Para cada fármaco, un grupo de expertos decide qué reacciones constituyen un DLT.
los dosis máxima tolerada (DMT) es la dosis más alta que no produce TLD en un número considerable de sujetos (por ejemplo, más de 5 o 10 por ciento de ellos).
Un viejo refrán (seis siglos de antigüedad, de hecho) es que “la dosis hace el veneno”. Este adagio significa que todo es seguro en dosis suficientemente bajas (se puede tragar sin miedo un microgramo de cianuro de potasio puro), pero cualquier cosa puede ser letal en suficientemente grandes dosis (beber un galón de agua pura en una hora, así que pueden matar).
Video: La pureza de las drogas a examen
El objetivo de un ensayo de fase I es determinar MTD de la droga, que marcará el extremo superior de la gama de dosis que se permitirá en todos los ensayos posteriores de este fármaco. Un ensayo típico de la Fase I se inscribe sujetos en grupos sucesivos (cohortes) de unos ocho sujetos cada uno.
El primer grupo recibe el fármaco a una dosis particular y sus temas son luego observó para ver si experimentan cualquier TLD. Si no, entonces la próxima cohorte se le da una dosis mayor (tal vez 50 por ciento más grande o el doble de grande). Este proceso de escalada de dosis continúa siempre que no se observan TLD.
Tan pronto como uno o más TLD se producen en una cohorte, el área alrededor de ese nivel de dosis se explora con más detalle en un intento de concretar la mejor estimación de la DMT. Dependiendo del número de TLD se observan en un nivel de dosis particular, el protocolo puede especificar probar otra cohorte a la misma dosis, en el anterior nivel de dosis (inferior), o en algún punto intermedio.
Los ensayos de fase I se realiza en voluntarios sanos porque son principalmente acerca de la seguridad. Una excepción es los ensayos de agentes de quimioterapia de cáncer, que tienen tantos efectos desagradables (muchos de ellos en realidad puede causar cáncer), que por lo general es poco ético para darles a los sujetos sanos.
Un medicamento puede someterse a ensayos de fase I varios. Muchos fármacos son destinados para ser más de una vez - ya sea como un curso finito de tratamiento (como para la quimioterapia) o como un tratamiento en curso (como para la presión arterial alta). El primer ensayo de fase I implica generalmente una sola demás dosing- pueden implicar patrones repetitivos de dosificación que reflejan cómo la droga en realidad se administrará a los pacientes.
El análisis estadístico de los datos de la Fase I es generalmente simple, con poco más de las tablas de resumen descriptivos y gráficos de las tasas de eventos en cada nivel de dosis. Por lo general, no hay hipótesis están involucrados, por lo que no se requiere ninguna prueba estadística. Los tamaños de muestra para estudios de Fase I se basan generalmente en la experiencia previa con tipos similares de drogas, no en los cálculos de poder formales.
El nivel de dosis para la primera cohorte es por lo general una pequeña fracción de la dosis más baja que causa toxicidad en animales. Usted puede imaginar que las dosis de drogas tolerables deben ser proporcionales al peso del animal, de modo que si un mono 5-kilogramo puede tolerar 30 miligramos de un medicamento, un humano de 50 kilogramos debe tolerar 300 miligramos.
Pero las dosis tolerables menudo no se adaptan de una manera tan simple, proporcional, por lo que los investigadores a menudo cortan la estimación de dosis mayor escala por un factor de 10 o más para obtener una dosis de partida seguro para los ensayos en humanos.
Incluso con estas precauciones, la primera cohorte es siempre un riesgo adicional, simplemente porque usted está navegando en aguas desconocidas. Además de la posibilidad de no proporcional ampliación, existe el peligro adicional de una reacción seria totalmente imprevisto a la droga.
Algunos medicamentos (especialmente los fármacos de anticuerpos) que fueron perfectamente bien tolerado en ratas, perros y monos han desencadenado reacciones graves (incluso mortales) en los seres humanos a dosis conservadora escalados-up que se pensaba que eran completamente seguro. Así precauciones adicionales generalmente se ponen en marcha para estos “primero en el hombre” estudios.
Además del objetivo principal de establecer la MTD para la droga, un estudio de fase I casi siempre tiene algunos objetivos secundarios también. Después de todo, si vas a la molestia de conseguir 50 sujetos, dándoles la droga, y mantenerlos bajo estrecha vigilancia por un día o dos después, por qué no aprovechar la oportunidad de reunir un poco más datos sobre cómo se comporta la droga ¿en humanos?
Con unos pocos sangre adicional, llama la recolección de orina, y una muestra de heces o dos, se puede obtener una idea bastante buena de la de medicamentos básicos farmacocinética:
¿Qué tan rápido se absorbe en el torrente sanguíneo (si se toma por vía oral)
¿Qué tan rápido (y por qué ruta) se elimina del cuerpo
Y, por supuesto, que no quiere dejar pasar la oportunidad de ver si el fármaco muestra signos de eficacia (por leve que sea).